giovedì 17 dicembre 2015

IL METADONE



Il metadone (noto con diversi nomi tra cui: Polamidon, Eptadone, Dolophine, ecc,) è un oppioide sintetico, usato in medicina come analgesico nelle cure palliative e utilizzato per ridurre l'assuefazione nella terapia sostitutiva della dipendenza da stupefacenti.

Nel 2005 l'Organizzazione mondiale della sanità (WHO) lo ha incluso nella lista dei farmaci essenziali; ciò, anche, per la ben documentata efficacia nella terapia delle tossicodipendenze.

Nel 1939 vi fu la scoperta della petidina, chiamata (Pethidine, Dolantin, Demerol, Dolosal. etc.), da parte di O. Eisleb e O. Schaumann, dopo decenni di ricerca, di composti di origine vegetale petidino-simili, ciò grazie ad una dose di fortuna e sagacia farmacologica. La novità della scoperta sta anche nel fatto che per la prima volta fu scoperta una molecola analgesica chimicamente non correlata alla struttura della morfina.

Successivamente Max Bockmühl e Gustav Ehrhart lavorarono su composti con una struttura simile alla petidina (Dolantin) nella speranza di trovare una sostanza che fosse solubile in acqua ed utilizzabile come ipnotico e che fosse anche in grado di rallentare il transito gastrointestinale per facilitare la chirurgia. I due dipendenti della IG Farbenindustrie a Höchst-Am-Main, in Germania, sviluppano così il metadone, che fu poi brevettato l'11 settembre 1941.

La sostanza non fu usata e preferita alla petidina come sostituto della morfina, che durante la II guerra mondiale era divenuta difficile trovare in Germania. Per la mancanza di correlazione chimica con la morfina e per gli effetti collaterali diversi, non venne riconosciuta come un analgesico; si dovettero aspettare le ricerche successive alla II guerra mondiale per comprendere il potenziale terapeutico di questa sostanza.

Il nome è erroneamente ritenuto tragga origine da "adolfina" in onore di Adolf Hitler, ma ciò è solo una leggenda metropolitana. Il nome Dolophine, infatti, deriva dalla unione delle parole francesi Dolor e fin, esso è sempre stato un marchio registrato di Eli Lilly; è ancor oggi usato con lo stesso nome.

Dopo la guerra il brevetto del farmaco fu espropriato come risarcimento per i danni di guerra e i documenti vennero esportati negli Stati Uniti. Nel 1947 la società farmaceutica statunitense Eli Lilly con il nome di Dolophine lo introdusse nel mercato USA e successivamente in altri paesi nel mondo. In Germania il farmaco fu reintrodotto nel 1949 con il nome di Polamidon, dalla Hoechst AG, erede della IG Farben, oggi confluita in Sanofi Aventis.

Dal 1960 il metadone negli USA è usato, in programmi medici molto ben organizzati, come sostanza utile nello svezzamento farmacologico definitivo della dipendenza da oppioidi (eroina), partendo dal presupposto scientifico che la dipendenza agli oppioidi va trattata alla stregua di una comune malattia metabolica. Questi programmi successivamente sono stati variamente ripresi nel mondo.

In Italia sin dall'agosto del 1980 viene utilizzato come sostituto dell'eroina contro i sintomi somatici dovuti all'astinenza durante lo svezzamento da eroina ed oppioidi. Significativamente, inoltre, da alcuni decenni anche in Italia la sostanza farmacologica trova un utile impiego nella terapie del dolore oncologico o cronico incoercibile, in alternativa alla morfina, ossicodone, idromorfone e fentanyl.

Il metadone è prodotto interamente per via sintetica, a differenza dell'eroina che è ottenuta da sostanze semi-naturali prodotte sinteticamente dagli alcaloidi dell'oppio, come la morfina. Chimicamente e strutturalmente si differenzia nettamente dalla morfina e dalla eroina. Il processo di sintesi chimica del metadone racemico è abbastanza semplice, si ottiene a partire dal nitrile con la sintesi di Kolbe e con il difenilacetonitrile che è facilmente disponibile. Si può ottenere la formazione di un racemo L-(+) con l'acido tartarico.

Chimicamente correlate al metadone vi sono le seguenti molecole:

Metadone (4,4-diphenyl-6-dimethylaminoheptanone-3,6- dimethylamino-4,4-diphenyl-3-heptanone);
Isometadone (4,4-diphenyl-5-methyl-dimethylaminohexa-none-3, 6-dimethylamino-5-methyl-4,4-diphenyl-3-hexanone);
Alfa-metadol (a-4,4-diphenyl-6-dimethylaminoheptanol- 3, a-6-dimethylamino-4,4-diphenyl-3-heptanol);
Beta-metadol (ß-4,4-diphenyl-6-dimethylamino-3-heptanol, ß-6-dimethylamino-4,4-diphenyl-3-heptanol);
Alfa-acetilmetadol (a-4,4-diphenyl-6-dimethylamino-3-acetoxyheptane, a-6-dimethylamino-4,4-diphenyl-3-acetoxyheptane);
Beta-acetilmetadol (ß-4,4-diphenyl-4-dimethylamino-3-acetoxyheptane, ß 6-dimethylamino-4,4-diphenyl-3-acetoxyheptane);
Fenadoxone (4,4-diphenyl-6-morpholinoheptanone-3, 6- morpholino-4,4-diphenyl-3-heptanone);
4,4-Difenil-6-dimetilamino-3-exanone;
4-Morfolino-2,2-difenil. etil butirato (etil-2,2-difenil-4-morfolinobutirato);
4-Dimetilamino-l,2-difenil-3-metil-2-propionossibutano;
4,4-Difenil-6-piperidino-3-eptanone (6-piperidino-4,4- difenileptan-3-one).

Si presenta in forma di cristalli incolori e inodore o sotto forma di polvere bianca cristallina. Solubile in acqua, facilmente solubile in alcool e in cloroformio, praticamente insolubile in etere e in glicerolo. Il pH di una soluzione all'1% in acqua è compreso tra 4,5 e 6,5. Va conservato in contenitori ermeticamente chiusi ad una temperatura di 25 °C, le escursioni consentite vanno da 15 gradi a 30 °C. Va protetto dalla luce.



Il metadone è una sostanza chirale, pertanto, si presenta come una miscela racemica di due molecole speculari (enantiomeri) in rapporto reciproco di 1:1, rispettivamente la forma levogira di metadone (L)-metadone e la forma destrogira (D)-metadone (in senso orario). La forma destrogira possiede le potenti proprietà antitosse, ma è privo quasi del tutto di proprietà analgesiche; ne consegue che il L-Polamidon (levometadone) è circa due volte più efficace come analgesico, della forma racemica di metadone.

L'enantiomero puro ha un punto di ebollizione a 100 °C; la miscela racemica (eutettica) si scioglie prima con un punto di fusione di 77 °C. Gli enantiomeri puri come il metadone cloridrato hanno un punto di ebollizione a 248 °C; mentre nel caso della miscela di enantiomeri 1:1, il punto di fusione è 237 °C.

L'iniezione di metadone cloridrato è stato segnalato essere fisicamente e/o chimicamente incompatibile con soluzioni contenenti:aminofillina, cloruro di ammonio, sodio amobarbital, sodio clorotiazide, sodio fenitoina, eparina sodica, meticillina sodica, sodio nitrofurantoina, sodio pentobarbital, fenobarbital sodico, bicarbonato di sodio e sodio tiopentale.

Il metadone cloridrato è immediatamente assorbito nel tratto gastrointestinale o dopo un'iniezione sottocutanea o intramuscolare. È ampiamente distribuito nei tessuti, si diffonde attraverso la placenta, ed è distribuito nel latte materno. La percentuale di legame con le proteine plasmatiche è elevata. Viene metabolizzato a livello epatico, principalmente con una N-demetilazione e ciclizzazione, ed i metaboliti sono escreti nella bile e nelle urine. Il metabolismo è principalmente catalizzato dal CYP3A4, benché altri isoenzimi del citocromo P450 anche possono avere un ruolo. Ha una lunga emivita ed è soggetto ad accumulo.

La farmacocinetica del metadone è particolare per il fatto di avere una lunga emivita di eliminazione, con conseguente accumulo a seguito di dosi ripetute, con ampie variazioni interindividuali, che possono essere nell'ordine di grandezza di un fattore di 100 (da 4 a 130 ore). Ciò per la diversa variabilità genetica tra gli individui riguardo alla produzione degli isoenzimi CYP3A4, CYP2B6 e CYP2D6; inoltre molte sostanze interferiscono con questi, alterando la emivita del farmaco.

Il metadone oltre alle notevoli variazioni interindividuali ha differenze nella farmacocinetica anche a seguito di dosi singole piuttosto che multiple. L'emivita di eliminazione, infatti, varia notevolmente da 15 a 60 ore, e può essere molto più lunga delle 18 ore dichiarate a seguito di una singola dose. Una fine regolazione del dosaggio per ogni singolo paziente è necessaria con le somministrazioni ripetute.

La maggior parte degli studi di farmacocinetica sono stati fatti su soggetti tossicodipendenti. L'enantiomero levogiro (L-metadone) mostra una maggiore affinità per il recettore µ con una superiore potenza analgesica, valutata da 8 a 50 volte di più rispetto a D-metadone.

Tuttavia, entrambi gli enantiomeri si legano a i recettori NMDA. Allo stesso modo l'effetto terapeutico desiderato del farmaco: l'analgesia e la soppressione di sindrome di astinenza, si trovano quasi interamente con il R-isomero.

La principale via di somministrazione del metadone è quella orale, infatti, viene rapidamente assorbito dopo somministrazione per via orale ed ha un'alta biodisponibilità orale. Dopo 30 minuti si ritrova nel plasma; il picco ematico è raggiunto dopo circa 4 ore con una dose singola sotto forma di compresse. Il metadone può essere assorbito dalla mucosa buccale. Il picco di concentrazione nel SNC si ottiene dopo 1-2 ore a seguito di una somministrazione intramuscolare o sottocutanea; con queste somministrazioni vi è una relazione lineare tra efficacia e dose somministrata.

Il metadone subisce un notevole distribuzione nei tessuti e il legame proteico è del 60 - 90%, in particolare con la glicoproteina a1-acida.

Il metadone ha due principali metaboliti:
2-etilidine-1, 5-dimetil-3,3-difenilpirrolidine (EDDP),
2-etil-3,3-difenl-5-metilpirrolidine,
sono entrambi inattivati nel fegato.

Altri metaboliti, sono stati descritti e tra questi il metadolo e il normetadol. È metabolizzato dagli enzimi CYP3A4, CYP2B6 e CYP2D6, con una grande variabilità tra individui. Il N-demetilato dal CYP 3A4 è un metabolita inattivo del metadone.

Il fegato può anche essere un importante sito di accumulo del metadone, che non modificato può spesso essere riciclato nel plasma con ricircolo enteroepatico. Ciò rende difficile la gestione della posologia del farmaco, in quanto questo serbatoio naturale può modificare la cinetica plasmatica del farmaco somministrato ripetutamente.

I metaboliti vengono escreti con le feci e urine insieme con il metadone non metabolizzato. L'escrezione urinaria di metadone è pH-dipendente, minore è il pH maggiore è l'eliminazione.

Il metadone agisce sul complesso recettore ionoforo per il NMDA, su cui agisce il glutammato; essendo questo un mediatore chimico ad azione eccitatoria, il blocco competitivo di questo recettore, operato dal metadone, determina azioni antieccitatorie (si riduce la trasmissione elettrica).
Il metadone approssimativamente ha una potenza simile alla morfina, ma provoca meno euforia ed ha una più duratura azione farmacologica; è molto meglio assorbito rispetto alla morfina e come essa determina stipsi e incrementa la pressione biliare. Inoltre, induce come la morfina dipendenza fisica.

L'impiego principale in algologia del metadone è nei pazienti con dolore oncologico e/o non rispondenti alle morfina o altri oppiacei forti. Inoltre, quando vi sono effetti avversi agli altri oppioidi viene comunemente usato in rotazione con gli oppioidi. Esso possiede diversi vantaggi sia farmacodinamici che farmacocinetici in confronto agli altri oppioidi, quali: un'alta biodisponibilità sia orale che rettale, un'attività analgesica multimodale con un'analgesia di lunga durata, una mancanza di metaboliti attivi, un'escrezione prevalentemente fecale, un basso costo e solamente un debole effetto immunosoppressivo. Al contrario gli svantaggi sono l'alto legato con le proteine plasmatiche e la lunga e variabile emivita plasmatica, un ampio metabolismo con il citocromo P450 e le conseguenti numerose interazioni farmacologiche, la difficoltà nel trovare la dose equianalgesica con gli altri oppioidi, la possibile comparsa di un prolungamento dell'intervallo QT, ed infine quando somministrato per via sottocutanea la comparsa di reazioni locali.

Il metadone è un oppiaceo sintetico unico per le sue caratteristiche farmacologiche. Le differenze più importanti con gli altri oppioidi sono, in primo luogo la sua notevolissima biodisponibilità orale che arriva fino al 90%, inoltre, può essere rilevato nel plasma dopo 30 minuti la somministrazione orale, con livelli plasmatici di picco dopo 4-6 ore. Ciò al contrario dei farmaci oppioidi che hanno un assorbimento scadente e irregolare. In secondo luogo, è la sua variabile e prolungata durata d'azione che può oscillare tra le 12 a le 150 ore dopo una singola dose. Lo stady state può essere raggiunto dopo un giorno o dopo una settimana e ciò può essere spiegato dalle variazioni del citocromo P450 3A (CYP3A) e dall'attività di legame con a1-lipoproteina. Per questi motivi il metadone è inadatto come trattamento di prima linea nel dolore acuto. Inoltre la sua tossicità ritardata può perdurare anche dopo la sospensione dello stesso, a causa del suo accumulo nei compartimenti extra vascolari.

Però il suo particolare profilo farmacocinetico permette la somministrazione una volta al giorno in soggetti con astinenza da oppiacei.

Ancora è molto utile nei programmi di rotazione degli oppiodi in quanto sembra esserci solo una tolleranza parziale con gli altri agonisti oppiodi. Ciò permette il rescue (salvataggio) del soggetto che non risponde più ad un altro oppiode.

Agisce, oltre che sul recettore µ, anche sui recettori NMDA (recettori ionotropici del glutammato). Quest'azione è ben documentata e si è rivelata di grande utilità nel dolore neuropatico dove è possibile usare il metadone con successo. In realtà il farmaco è anche usato in questo tipo di dolore, ma viene soprattutto usato nel dolore cronico oncologico.

Si usa anche di recente nel dolore acuto malgrado la sua cinetica non favorevole, sfruttando in questo caso le formulazioni iniettabili, specie quando vi è una componente nel dolore di tipo neuropatico o vi è una tolleranza ad altri oppioidi come la morfina o fentanil. Ciò specie di fronte a casi difficili di dolore intrattabile; usando la via endovena o la pompa elastomerica (PCA). Questo è però un approccio rischioso per l'alto rischio di accumulo del farmaco nei compartimenti extracellulari.

Si è anche usato per via epidurale nel dolore acuto postoperatorio con buoni risultati, con infusioni continue o intermittenti ad intervalli di "solo 8 ore".

In sintesi, il metadone è un potente agonista oppiaceo con un favorevole profilo farmacocinetico che permette una somministrazione orale una volta o due volte al giorno. Ha anche attività antagonista sul recettore NMDA, utile per la sua attività analgesica, soprattutto negli stati di dolore neuropatico. A causa della limitata tolleranza crociata con gli altri oppiacei, può essere di molto utile nella gestione degli stati dolore nocicettivo di pazienti diventati tolleranti ad altri oppioidi di più frequente uso, come la morfina o il fentanil (rotazione degli oppioidi).

Le indicazioni approvate (in label) secondo il foglietto illustrativo, del 01/04/2006, sono:

Sindromi dolorose di entità severa in pazienti che non rispondono più a un trattamento sequenziale con farmaci analgesici, antinfiammatori non steroidei, oppioidi deboli.



Trattamento di disassuefazione da narcotico-stupefacenti. Il trattamento disintossicante e il trattamento di mantenimento devono essere seguiti sotto controllo medico. Se il metadone viene somministrato per il trattamento dell´eroino-dipendenza per più di tre settimane, il procedimento passa dal trattamento della sindrome acuta d´astinenza alla terapia di mantenimento.

Sebbene il metadone generi dipendenza, esso è utilizzato come terapia contro le sindromi d'astinenza da eroina e come terapia a mantenimento per i seguenti motivi:

Concentrazione nell'arco della giornata quasi costante, basta una somministrazione al giorno.
La somministrazione orale non ha gli effetti euforizzanti della somministrazione in endovena.
L'uso come analgesico nelle sindromi dolorose di natura oncologica e non, è supportato da una notevole letteratura, e tra questi lavori, vi sono anche studi sulle gravi sindromi dolorose della schiena o Low Back Pain (LBP).

Il metadone viene usato in due indicazioni non approvate (Off-label) dalle autorità regolatorie; la prima come antitosse e la seconda, ancora sperimentale, come antileucemico.

Il metadone sotto forma di linctus (sciroppo a base di sostanze medicamentose che esercita un'azione locale sulla mucosa della gola) ad una concentrazione pari a circa un terzo della concentrazione di metadone liquido utilizzato per la tossicodipendenza da oppiacei, è usato nei paesi ove è reperibile, come uno sciroppo per i violenti accessi di tosse nei malati oncologici. Alcuni studi hanno dimostrato che gli antitussigeni stupefacenti sono utili nella tosse improduttiva; secondo altri studi ciò è discutibile o di nessun beneficio.

Ricercatori tedeschi hanno scoperto che il metadone è anche, sorprendentemente, un antileucemico per forme resistenti di leucemia. Infatti, uno studio, pubblicato il 1º agosto 2008 su un numero di Cancer Research, una rivista della American Association for Cancer Research, suggerisce che il metadone è una promettente nuova terapia per la leucemia, in particolare in pazienti che non rispondono alla chemioterapia e alla radioterapia. Due altri studi successivi, suggeriscono un'attività citotossica del metadone potenzialmente utile in questa ed altre indicazioni.

Un edema polmonare di tipo ritardato può insorgere a seguito della somministrazione in vena del metadone, esso agisce attraverso meccanismi di tipo centrale che modificano la permeabilità capillare polmonare.

Sono diversi gli agenti tossici che indirettamente possono indurre un'attivazione metabolica con interessamento della cellule della teca e della granulosa ovarica tra questi l'eroina e il metadone che hanno un effetto attivante l'asse ipotalamo-ipofisi. Inoltre, il metadone è sospettato di indurre una tossicità nelle prime fasi dello sviluppo per trasmissione parentale attraverso la placenta.

La sindrome di astinenza neonatale si verifica tra i 30 e il 90% dei neonati esposti in utero all'eroina o al metadone. I sintomi dell'astinenza neonatale sono più frequenti se la dose di metadone quotidiana assunta dalla madre supera i 20 mg. La maggior parte dei neonati avranno sintomi da sospensione brusca e diventano sintomatici 48 ore dopo il parto, ma si segnalano anche crisi di astinenza nei neonati che iniziano a distanza 7-14 giorni dopo il parto. In questi casi l'allattamento al seno è protettivo nei confronti della sindrome da astinenza del neonato.

Molti studi suggeriscono che donne, che fanno terapia di mantenimento con metadone, durante la gravidanza, avranno un aumento di peso del feto e una gestazione più lunga. Pur presentando i neonati un peso alla nascita e una circonferenza cranica inferiore. Mentre non si rileva alcun aumento dei difetti congeniti nella prole delle donne che consumano in gravidanza metadone.

Il metadone è gravato da numerose e importanti controindicazioni che ne sconsigliano l'uso in molti tipi di pazienti diversi.

Gli effetti collaterali più gravi sono: depressione respiratoria e in minor misura da depressione circolatoria, arresto respiratorio, shock ed arresto cardiaco. Raramente casi di prolungamento dell´intervallo QT e casi di torsione di punta.

Gli effetti collaterali più frequenti sono: senso di vuoto alla testa, vertigine, sedazione, nausea, vomito, sudorazione e ipotensione ortostatica.

Altre reazioni avverse sono:
Sul sistema nervoso centrale: euforia, disforia, debolezza, cefalea, insonnia, agitazione, disorientamento e disturbi visivi.
Sull'apparato gastroenterico: bocca secca, anoressia, stipsi e spasmo delle vie biliari. Apparato cardiovascolare: rossore al viso, bradicardia, palpitazioni, svenimento e sincope.
Sull'apparato genito-urinario: ritenzione urinaria o difficoltà alla minzione, effetto antidiuretico e ridotta libido e/o impotenza sessuale.
Manifestazioni allergiche: prurito, orticaria, altre reazioni cutanee, edema e raramente orticaria vasculitica.
Il glicerolo presente nella composizione può determinare: mal di testa, disturbi di stomaco e diarrea. Il sodio benzoato può determinare: irritazione delle mucose. Inoltre, può aumentare il rischio di itterizia nel neonato.

La dose di metadone cloridrato utilizzata nel trattamento del dolore oncologico o cronico incoercibile va da 2,5 a 10 mg somministrato con intervalli di 3-8 ore a seconda dell'intensità del dolore. Comunemente e inizialmente, il range posologico va 5 a 10 mg ogni 6 a 8 ore regolando il dosaggio del farmaco in base alla risposta.

Per evitare il rischio di accumulo e di sovradosaggio si raccomanda nell'uso prolungato di metadone di non somministrarlo più di due volte al giorno. Può essere somministrato per via orale o per iniezione sottocutanea o intramuscolare. Quando la via parenterale è richiesta, nei pazienti disfagici la via intramuscolare è preferita alla sottocutanea.

Nei pazienti con dolore a cronico presente da molto tempo a volte è necessario eseguire la cosiddetta rotazione degli oppioidi.

Si intende con essa il passaggio da un oppioide ad un altro, di solito, ad intervalli di circa un paio di settimane e, più comunemente, diversi mesi. La rotazione degli oppioidi è utile, perché il passaggio ad un altro oppioide permette di mantenere basse le dosi, e con ciò meno effetti collaterali, per ottenere l'effetto desiderato.

Quando con il nuovo oppioide, usato in sostituzione del primo, sono necessarie dosi più elevate può crescere, la tolleranza e la tossicità in relazione all'aumentare gli effetti analgesici. Allora è il momento ruotare di nuovo verso un altro oppioide. Tale rotazione degli oppioidi è una pratica standard per la gestione di pazienti con problemi di sviluppo di tolleranza. Di solito, quando si fa la rotazione degli oppioidi, non si può scendere ad una dose corrispondente a quella iniziale, perché c'è una tolleranza crociata, che occorre superare con dosi più alte del nuovo oppioide.

Tuttavia, il metadone ha una più bassa tolleranza crociata, quando si passa ad esso da altri oppioidi, rispetto agli altri oppiacei. Questo permette che il metadone può essere iniziato con una dose bassa, e il tempo per il passaggio ad un successivo oppioide è più lungo.

Inoltre, secondo quanto riportato da molti pazienti con dolore, il metadone offre meno sedazione a dosaggio equivalente con altri oppioidi, rendendolo per questo motivo preferibile ad essi. L'uso del metadone è vantaggioso per questo motivo essendo la sedazione una seria complicanza della terapia con oppioidi nel dolore da cancro e nel dolore cronico incoercibile.
La rotazione di ogni oppioide che va sostituito con il metadone va effettuata in due tappe, prima l'oppioide da sostituire deve essere equiparato al dosaggio equivalente di morfina OS; quindi il dosaggio equivalente di morfina ottenuto va equiparato al rispettivo dosaggio equivalente di metadone secondo le opportune tavole di conversione.

Gli effetti tossici del sovradosaggio da metadone possono essere trattati con naloxone. Nonostante la maggior durata d'azione nel tempo del metadone, il naloxone è preferito, con la necessità di dosi ripetute di naloxone nella terapia del trattamento dell'overdose. Il naltrexone ha una emivita più lunga me è più difficile da titolare. Se una dose eccessiva di antagonista degli oppioidi viene somministrata ad un paziente dipendente, il risultato sarà una crisi d'astinenza anche grave. Quando, invece, si usa il naloxone, esso viene prontamente eliminato e la eventuale crisi d'astinenza dura poco; al contrario le dosi di naltrexone richiedono più tempo per essere eliminato dal paziente.

Il problema della overdose da metadone consiste nell'azione fugace del naloxone che una volta terminata costringe a pronte somministrazioni di ulteriori dosi per evitare gli effetti di sovradosaggio subentranti, che sono in funzione dei dosaggi di metadone ingerito.

L'uso in gravidanza nelle donne che intendono sospendere l'assunzione di eroina, è possibile, purché ciò sia fatto sotto stretto controllo medico. Il farmaco può essere usato fino alla fine della gravidanza con dosaggi stabili. L'eventuale sospensione del trattamento va effettuato sotto stretto controllo di medici specialisti e non andrebbe mai fatto prima della XIV settimana di gestazione e non dopo la XXXII, per evitare il rischio di aborto e di parto pre-termine, rispettivamente. Il farmaco non può essere usato durante il travaglio di parto.




Il medicinale contiene saccarosio: 1 ml di sciroppo contiene 0.4 g di zucchero. Questo va tenuto presente nei soggetti diabetici compensati. La massima dose giornaliera comporta l'assunzione di 48 g di zucchero; è quindi sconsigliato per i pazienti che soffrono di intolleranza ereditaria al fruttosio, di disturbi nell'assorbimento degli zuccheri: glucosio e galattosio, o di mancanza degli enzimi: sucrasi e isomaltasi, necessari alla digestione degli zuccheri.

I farmaci che acidificano le urine o le alcalinizzano possono avere un effetto importante sulla farmacocinetica del metadone in quanto l'eliminazione corporea (clearance) a pH acido è maggiore; mentre questa diminuisce a pH urinario alcalino.

Molti farmaci andrebbero assunti sotto stretta sorveglianza se si consuma succo di pompelmo, tra questi vi è anche il metadone.

I sintomi da astinenza sono stati segnalati in pazienti sottoposti a metadone, quando hanno usato la rifampicina che è un potente induttore enzimatico. Invece, con l'uso contemporaneo di ciprofloxacina, che inibisce i citocromi: CYP1A2 e CYP3A4, si hanno segni di tossicità da metadone; con casi di torsione di punta.

Gli SSRI come fluoxetina e fluvoxamina e non solo, possono potenziare gli effetti di alcuni analgesici oppioidi; tali interazioni possono determinare la tossicità da metadone quando usati in contemporanea.

Sono stati riportati casi di sindrome da astinenza conseguenti all'uso contemporaneo di metadone e antiepilettici quali la carbamazepina, il fenobarbital e la fenitoina.

L'uso del metadone con il fluconazolo è causa dell'aumento delle concentrazioni sieriche di metadone, anche se non sembra necessario fare un aggiustamento della posologia.

Il metadone aumenta forse le concentrazioni plasmatiche di zidovudina. Vi è una limitata evidence che nelfinavir o ritonavir può ridurre le concentrazioni plasmatiche di metadone. Indinavir e saquinavir non hanno avuto alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche di metadone. Lopinavir-ritonavir insieme possono ridurre le concentrazioni di metadone e determinare torsione di punta.

Nevirapina è stata segnalata come capace di ridurre le concentrazioni plasmatiche di metadone con sintomi di astinenza manifesti quando viene somministrata a pazienti insieme al metadone. Un'interazione simile può esserci quando l'efavirenz è viene assunto insieme al metadone.

Il metadone per la tossicodipendenza è usato nella prevenzione delle sindromi da astinenza da oppioidi perché vanta un esordio e una intensità della sindrome meno violenta e intesa, con sintomi che tendono a scomparire nell'arco di 72 ore. Ciò permette di utilizzarlo nel trattamento delle dipendenze fisiche da oppiodi e nella disintossicazione di queste senza indurre ulteriore dipendenza fisica.

Usato illegalmente o impropriamente, il metadone è uno dei farmaci più pericolosi. Negli USA, dove viene facilmente prescritto come antidolorifico, si sono verificati aumenti elevati dei casi di overdose da metadone. Infatti, negli USA il farmaco esiste in compresse ed è spesso utilizzato in modo improprio da parte del paziente o può essere venduto per strada da trafficanti di droga.

Metadone e il suo principale metabolita, EDDP, sono spesso misurati nelle urine come parte di un programma di test di droga, nel plasma o nel siero per confermare una diagnosi di avvelenamento in ospedale le vittime, o nel sangue intero per assistere a una indagine forense su un traffico o altre violazioni penali o di un caso di morte improvvisa. Cronologia di utilizzo metadone è considerato per interpretare i risultati come utente cronica può sviluppare la tolleranza a dosi che sarebbero fuori combattimento uno oppiacee individuali. Consumatori cronici hanno spesso metadone alti e valori basali EDDP.

Negli Stati Uniti, le morti legate al metadone è più che quadruplicato nel quinquennio tra il 1999 e il 2004. Secondo l'US National Center for Health Statistics, nonché una serie nel 2006 (West Virginia) Charleston Gazette, esaminatori medici, citati metadone come un contributo al 3.849 morti nel 2004. Quel numero è salito da 790 nel 1999. Circa il 82 per cento di queste morti sono stati indicati come accidentali, e la maggior parte dei decessi coinvolti combinazioni di metadone con altri farmaci (in particolare benzodiazepine).

Nel 2006, l'amministrazione statunitense Food and Drug Administration ha emesso una cautela sul metadone, dal titolo "Usa Metadone per il controllo del dolore può portare alla morte." La FDA ha inoltre rivisto il foglietto illustrativo del farmaco. Il cambiamento cancellato precedenti informazioni circa la dose abituale per gli adulti. La Gazzetta Charleston riferito, "Il linguaggio antico sulla 'dose per adulti solito' era potenzialmente mortale, secondo gli specialisti del dolore".

Trattamento con metadone può alterare la capacità di guida. L'abuso di droga pazienti avevano una notevole competenza in incidenti gravi rispetto ai non-abuso di pazienti in uno studio condotto dalla Queensland University. Nello studio di un gruppo di 220 pazienti l'abuso di droghe, molti dei quali poli-abusatori di droga, 17 sono stati coinvolti in incidenti uccidere le persone, a fronte di un gruppo di controllo di altri pazienti scelti a caso che non coinvolgimento in incidenti mortali. Tuttavia, ci sono stati diversi studi verificare la capacità dei pazienti di mantenimento con metadone da guidare.

Come con altri farmaci oppioidi, tolleranza e dipendenza si sviluppano di solito con dosi ripetute. Vi è qualche evidenza clinica che la tolleranza per l'analgesia è meno con metadone rispetto ad altri oppiacei, questo può essere dovuto alla sua attività a livello del recettore NA. La tolleranza per i diversi effetti fisiologici del metadone varia;. Tolleranza ad entrambe le proprietà analgesiche ed euforia si sviluppa rapidamente, mentre la tolleranza per la costipazione, sedazione e depressione respiratoria si sviluppa lentamente (se non mai).

Una miscela contenente 1 mg/ml di metadone cloridrato viene comunemente utilizzata per le persone dipendenti da oppiacei. Una dose giornaliera da 10 a 20 mg di metadone cloridrato per via orale può essere somministrata inizialmente e, se necessario, aumentata da 10 a 20 mg al giorno fino a quando non si manifestano segni di crisi di astinenza o di intossicazione. Dopo la stabilizzazione, che spesso è raggiunta con una dose giornaliera di 40 a 60 mg, la dose di metadone va gradualmente diminuita fino al raggiungimento della sospensione totale.

Dosi simili possono anche essere somministrato per iniezione sottocutanea o intramuscolare. Alcuni schemi di trattamento per la dipendenza da oppiacei possono anche prevedere una terapia di mantenimento con metadone molto prolungata nel tempo, questa viene regolata sulle esigenze personali dell'individuo con una dose giornaliera. Sono stati riportati casi di soggetti trattati con 120 mg o più al giorno.

In Italia una serie di regolamenti di polizia sanitaria e norme giuridiche regolamentano la distribuzione ed assunzione della terapia sostitutiva nelle tossicodipendenze con il metadone; la somministrazione del metadone avviene in strutture chiamate SERT.

Il Metadone viene prescritto da un medico del Servizio per le tossicodipendenze, che segue il paziente per il periodo della somministrazione che può essere di breve durata (a scalare) o può coprire tempi più lunghi (a mantenimento) in base alle condizioni cliniche, di tossicodipendenza e di vita del/della paziente. Il Metadone si presenta come un liquido leggermente viscoso di diverse colorazioni e aromatizzato con diversi sapori, assunto quotidianamente per via orale; esiste però anche sotto forma di liquido iniettabile o in pastiglie. In genere sono necessari due o tre giorni dalla prima assunzione, perché si comincino ad avvertire i positivi effetti di "copertura" dati dal Metadone.

Gli effetti del Metadone ricordano quelli della Morfina e dell'Eroina, le uniche sostanziali differenze sono:

il metadone non produce l'intenso effetto iniziale di benessere (il cosiddetto "'flash"), che produce invece l'Eroina;
gli effetti di alleviamento del dolore, dello stato di benessere e di "copertura" degli effetti di una crisi di astinenza da oppiacei durano fino a più di 24 ore.
Fra i sintomi fisici si segnalano: sudorazione, senso di prurito e pupille "spillate".

Sotto attenta prescrizione medica gli eventuali effetti non desiderati del Metadone possono essere attentamente monitorati, e le modalità di somministrazione possono essere rapidamente 'modulate' per trovare la dose corretta, che riduca o elimini eventuali problemi. Il Metadone può dare nausea, costipazione acuta (dovuta ad un rallentamento delle funzioni gastriche ed intestinali), dolori intestinali e di stomaco e diminuzione del desiderio sessuale (dovuta ad una diminuzione della produzione di Testosterone).
In particolare la costipazione continua può causare problemi (soprattutto con l'avanzare dell'età); l'uso di lassativi dovrebbe essere preso in considerazione solo per un breve periodo: molto meglio aumentare il consumo quotidiano di frutta, verdura e acqua (o bevande non alcoliche, come succhi e spremute).
Il Metadone tende a dare tolleranza. Data la similarità delle molecole, la tolleranza al Metadone può 'trasferirsi' all'eroina e viceversa. La tolleranza da Metadone scompare abbastanza velocemente (nel giro di una settimana circa), dopo di che assumerne la stessa quantità (che prima era 'normale') espone a serio rischio di overdose, con conseguenze anche gravi. L'uso continuato di metadone da dipendenza, e le crisi di astinenza da Metadone possono essere molto più intense e durature di quelle provocate dagli altri oppiacei.
Il Metadone in soluzione sciropposa contiene molto zucchero; è necessaria una buona igiene orale durante il periodo di assunzione.



PER LE PERSONE SIEROPOSITIVE IN TERAPIA ANTIRETROVIRALE è bene sapere che: Il metadone è metabolizzato principalmente dal CYP3A4, con il contributo del substrato 2D6, 2C19 e 2B6. Questa via di metabolizzazione è la stessa utilizzata da molte classi di farmaci antiretrovirali. L'interazione con inibitori delle proteasi (IP) e analoghi non nucleosidici (NNRTI) è molto elevata e sono numerosissime le interazioni del metadone anche con altre classi di farmaci riportate in letteratura. Tuttavia gli antivirali e il metadone possono essere co-somministrati ponendo però una particolare attenzione e monitorare sia i dosaggi del metadone che quelli dei farmaci. Gli effetti di queste interazioni possono avere 3 esiti opposti e nessuno di questi è da trascurare.

Abbassamento dei livelli terapeutici del metadone con eventuale comparsa di crisi di astinenza da oppiacei.
Abbassamento dei livelli terapeutici dei farmaci con abbassamento dell'efficacia degli stessi.
Incremento dei livelli dei farmaci con comparsa di effetti collaterali legati agli stessi.
Metadone e NRTIs (Inibitori della Trascrittasi Inversa Nucleosidici)
Le interazioni tra metadone e analoghi nucleosidi, quali Retrovir (il cui principio attivo Zidovudina è contenuto anche nella co-formulazione Combivir), Videx (DDI) e Zerit (d4T), sono state studiate. In generale il metadone sembra aumentare l'esposizione al Retrovir: si consiglia dunque, alle persone che assumono Retrovir, o Combivir, e metadone, di monitorare gli effetti collaterali (tossicità) del Retrovir, quali nausea, vomito, mal di testa. Questi sintomi potrebbero essere confusi con quelli di astinenza da oppiacei, quindi ci potrebbe essere confusione e pensare che sia necessario un aumento di metadone. Ciò è un errore perchè le concentrazioni di metadone non sembrano alterate dell'utilizzo simultaneo di Retrovir. Differente è invece la situazione per Zerit e Videx: il metadone sembra diminuirne la concentrazione, ritardandone l'assorbimento e quindi l'efficacia di questi 2 farmaci. Per il Videx questo problema è stato risolto con la formulazione EC (gastroprotetta).

Non ci sono dati sulle interazioni tra Emtriva ed il metadone.
Viread non interferisce con il metadone e la combinazione appare sicura. Nota bene: il principio attivo di Viread è Tenofovir, ed è contenuto nelle co-formulazioni Truvada e Atripla. In tali casi sono possibili interazioni per la presenza dei principi attivi compresi nella co-formulazione.
Ziagen (il cui principio attivo Abacavir è contenuto anche in Kivexa e Trizivir) e metadone pare essere una combinazione sicura senza interazioni significative

Le persone che iniziano a utilizzare metadone insieme a Sustiva (il cui principio attivo Efavirenz è contenuto anche nella co-formulazione Atripla) e Viramune possono manifestare una sintomatologia simile ad una crisi di astinenza da oppiacei. Ciò è dovuto agli enzimi coinvolti nella metabolizzazione di questa classe farmacologia e del metadone che possono ridurre il dosaggio del metadone del 50%. I pazienti che usano metadone e NNRTIs potrebbero avere bisogno di un aumento del dosaggio del metadone. Gli studi sull'aggiustamento della dose del metadone in presenza di NNRTIs suggeriscono che: benché il Sustiva diminuisce la AUC,(area sotto la curva) che mette in relazione tempo ed effetto terapeutico dei farmaci, del metadone di oltre il 50% per l'aggiustamento del dosaggio è sufficiente incrementare il metadone del 22%.

Per le persone che assumono Viramune è sufficiente un incremento del dosaggio del metadone del 16% ciò, per compensare una riduzione dell'AUC del metadone del 50%.
L'Etravirina (Intelence) induce CYP3A4 ma inibisce CYP2C19, un altro via di metabolizzazione del metadone. Uno studio su etravirina (Scholler-Gyure M, van den Brink W, Kakuda TN, et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic study of concomitant administration of metadone and TMC125 in HIV-negative volunteers. J Clin Pharmacol 2008, 48: 322-9) ha dimostrato che aumenta i livelli di metadone ma non la tossicità. Durante o dopo la co-somministrazione di Intelence, non è necessaria alcuna variazione del dosaggio di metadone sulla base della condizione clinica.
La co-somministrazione di metadone e rilpivirina (principio attivo contenuto in Edurant e nella co-formulazione Eviplera) può modestamente diminuire le concentrazioni plasmatiche di R (-) Metadone e S(+)Metadone. Il meccanismo proposto è l'induzione di CYP450 da rilpivirina. Non occorre alcun aggiustamento della dose quando si inizia la co-somministrazione di metadone con rilpivirina, tuttavia, è raccomandabile effettuare un monitoraggio clinico, poiché in alcuni pazienti potrebbe essere necessario aggiustare la terapia di mantenimento con metadone.
Inoltre bisogna sapere che rilpivirina a dosi sovra-terapeutiche (75 e 300 mg una volta al giorno) è stata associata al prolungamento dell'intervallo QT dell'elettrocardiogramma. Rilpivirina alla dose raccomandata di 25 mg una volta al giorno non è associata a un effetto clinicamente rilevante sul QT, ma rilpivirina deve essere usata con cautela quando co-somministrata insieme a farmaci con un rischio noto di torsione di punta come il Metadone poichè si può avere un effetto additivo con aumentato rischio di aritmia ventricolare (palpitazioni, sincope, etc).

Le interazioni tra gli IP e il metadone sono meno prevedibili. In vitro si è visto che la AUC e quindi l'effetto terapeutico del metadone, aumenta di 2 volte quando somministrato con Norvir e del 30% in presenza di Crixivan/Indinavir. Ma studi successivi su volontari sani non hanno confermato questi dati. In vivo sono state riscontrate diminuzioni del metadone in presenza di IP soprattutto in presenza del Norvir (il cui principio attivo Ritonavir è contenuto anche nella co-formulazione Kaletra ed è utilizzato come potenziatore/booster in molti schemi terapeutici). Questi dati discordanti suggeriscono che via sia una via di metabolizzazione alternativa al citocromo CYP utilizzata dal metadone.

Vi sono quindi possibilità che alcune persone che assumono metadone insieme a IP, che ormai vengono quasi tutti abbinati al Norvir, potrebbero richiedere un incremento del dosaggio del metadone. I dati ad oggi disponibili suggeriscono che:
Reyataz e metadone hanno un interazione non significativa, possono essere somministrati senza aggiustamenti di dosaggio.
Indinavir (Crixivan) e metadone appare in vivo una combinazione sicura.
Kaletra e metadone fanno interazione e in alcuni studi clinici su persone HIV+ che assumevano il metadone,la AUC (area sotto la curva) del metadone si è abbassata in presenza di Kaletra. In nessun caso però questa interazione ha generato crisi d'astinenza da oppiacei nelle persone. Benché questa combinazione normalmente non necessita dell'aggiustamento del dosaggio del metadone, il monitoraggio del metadone è consigliato soprattutto all'inizio della terapia con Kaletra.
Viracept e metadone, un aumento del dosaggio del metadone potrebbe essere richiesto anche nell'uso concomitante di Viracept, nonostante questo IP sia il solo a non richiedere l'utilizzo di Norvir.
Aptivus/Norvir abbassa il dosaggio del metadone ed è necessario aumentare il dosaggio del metadone (studio su volontari sani).
Telzir non ci sono dati disponibili sulle interazioni con Telzir (fosamprenavir). Ma il precedente Agenerase (amprenavir) somministrato insieme a Norvir provocava la diminuzione di metadone. Quindi quando il metadone è amministrato con Telzir / Norvir potrebbe essere richiesto un aumento del dosaggio di metadone. In generale i pazienti dovrebbero essere controllati molto attentamente per evitare la comparsa della sindrome di astinenza.
Invirase/Norvir uno studio* presentato all' 8th Congress on Drug Therapy in HIV Infection, svoltosi a Glasgow nel novembre 2006, dimostra che Invirase/Norvir al dosaggio di 1000/100 due volte al giorno non interferisce in modo rilevante con una terapia di mantenimento standard a metadone.
Benché sia stato rilevato un leggero decremento del dosaggio del metadone (19%) nessuna persona ha avuto sintomi di astinenza. Questi dati suggeriscono come Invirase/Norvir possa essere un ottima opzione terapeutica per le persone che sono in terapia di mantenimento con il metadone.

Sulla base di conclusioni farmacocinetiche e cliniche non è richiesto nessun aggiustamento del dosaggio di metadone, quando si inizia la co-somministrazione con Darunavir/Ritonavir (Prezista/Norvir). Tuttavia, può essere necessario aumentare la dose di metadone quando Prezista/Norvir vengono somministrati contemporaneamente per un lungo periodo, a causa dell'induzione metabolica da Norvir. Per questo motivo, è raccomandato il monitoraggio clinico, poiché in alcuni pazienti può essere necessario l'aggiustamento della terapia di mantenimento sulla base della risposta clinica alla terapia con metadone.



Uno dei farmaci più discussi nel mondo della medicina è il metadone. C’è chi lo considera un’”ancora di salvezza”, chi una “droga di stato”, chi una semplice “stampella”. In realtà numerosi studi, confortati dalla pratica clinica, dimostrano la grande utilità di questo farmaco nel trattamento della dipendenza da oppiacei (oppio, eroina, morfina). La persona che lo assume in modo corretto, in integrazione con adeguati supporti psicologici, sociali ed educativi, riesce a staccarsi dall’eroina e a condurre una vita pressoché normale. La linea di demarcazione tra l’uso di questa sostanza come farmaco o come droga è però alquanto indefinita ed è abbastanza facile "sconfinare". Con questa affermazione non si fa riferimento all’uso illegale di metadone (peraltro in continua espansione), quanto al possibile passaggio dal "trattamento sostitutivo" alla “dipendenza iatrogena” (indotta cioè dalla terapia stessa). Anche se la dipendenza da metadone può apparire come una terapia sotto controllo o, al limite, come “male minore”, una dipendenza è sempre una dipendenza e non si può dire che questa sia migliore delle altre. Un trattamento "a mantenimento" con metadone, anche se condotto in modo esemplare, ha comunque ripercussioni negative su autonomia e autostima. Il medico che gestisce questa delicatissima terapia dovrebbe avere sempre sotto osservazione i fattori più critici nel determinare dipendenza: il dosaggio del farmaco e la durata del trattamento. E’ noto a tutti che le case farmaceutiche (e gli studi scientifici da queste commissionati) spingono per alzare sempre più i dosaggi delle terapie sostitutive e per protrarle nel tempo, ma un utilizzo corretto (sia scientifico che etico) del metadone non dovrebbe mai portare ad una stimolazione eccessiva del centro di gratificazione. Il dosaggio efficace non è quello che satura tutti i “recettori”, ma quello minimo sufficiente per non stare male. Quando una persona non avverte più i morsi dell’astinenza può benissimo collaborare con chi ha a cuore il suo problema e riprendere in pugno le redini della propria esistenza. Che senso ha “anestetizzare” il suo coinvolgimento personale inondandolo di metadone? Si sostiene che un dosaggio troppo basso non permette di staccarsi dalla droga, ma in realtà non è il metadone che opera questa separazione, o quanto meno non è solo quello.

Ciò che porta ad agire è il desiderio di cambiamento, è la crescita della motivazione. E’ questa che bisogna coltivare e valorizzare. Un seme così prezioso ha bisogno di tempo per svilupparsi e il metadone serve giusto a questo. Ma non bisogna esagerare, questo farmaco agisce sul cervello esattamente come qualsiasi altra droga: stimola intensamente il centro del piacere e produce dipendenza. Ecco perché oltre al dosaggio, anche il tempo diventa una variabile strategica. Più questo passa e più la dipendenza dal farmaco si consolida e diventa “parte integrante” dell’individuo. Per non passare quindi da una “trappola” all’altra conviene porsi dei limiti temporali oltre i quali è bene non andare. Indubbiamente è il medico, insieme alla propria equipe, a stabilire questi limiti, sulla base delle valutazioni diagnostiche e degli obiettivi specifici che si pone, ma anche il paziente ha un potere decisionale in tal senso. E’ lui che vive sulla propria pelle il peso di questa esperienza e ha tutto il diritto di esprimere un parere sulla sua durata. Spesso chi cura tende a focalizzare la propria attenzione sulla risoluzione del “sintomo” (inteso come utilizzo di eroina) e quando questo regredisce si ritiene abbastanza soddisfatto del proprio lavoro. Difficilmente rischierà di smuovere un paziente “stabilizzato”, che di par suo si fida del proprio curante e accetta ben volentieri un farmaco che tutto sommato “fa star bene” . Ma da questo circolo vizioso può nascere una dipendenza ancora più tenace e difficile da risolvere di quella di partenza. In modo diverso, forse meno rischioso ma comunque pesante, tutta la vita finisce con l’esserne condizionata. Doversi confrontare ogni giorno con questo bisogno prioritario, con l’etichetta di terapia, senza immaginare nemmeno lontanamente una meta da raggiungere, porta alla convinzione della "malattia inguaribile". Convinzione assolutamente non vera e fortemente demotivante. Come uscire da questa trappola col “camice bianco”? La prima mossa da fare è senz’altro quella di aprire un dialogo positivo col proprio medico. E’ una figura questa troppo importante per non essere presa seriamente in considerazione. Occorre conoscere i suoi obiettivi terapeutici e confrontarli con le proprie aspettative. Occorre rapportarsi periodicamente e verificare insieme a lui i successi ottenuti. Come il medico non dovrebbe mai lasciar “stagnare” la terapia così il paziente dovrebbe trasmettergli continuamente desideri di risoluzione e segnali di cambiamento. Quando c’è questa stretta collaborazione tra medico e paziente e la terapia è sostenuta dagli aiuti necessari (psicologici, sociali ed educativi) difficilmente il metadone sfugge di mano. "Le dipendenze non hanno tempo, ma il tempo che abbiamo da trascorrere non è infinito…."


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1 commento:

  1. Concordo pienamente il pensiero finale, grazie.....parlo per esperienza personale

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