LA SINDROME DI KLINEFELT

La Sindrome XXY, individuata dal medico statunitense Klinefelter nel 1942, è causata dalla presenza di un cromosoma X sovrannumerario, con conseguenti diversi problemi endocrinologici.

Prima che il nome "sindrome di Klinefelter" entrasse nel linguaggio medico comune, la condizione veniva identificata come appartenente alle "disgenesie dei tubuli seminiferi".

Un individuo umano è caratterizzato fisiologicamente da due cromosomi sessuali. Un maschio con cariotipo normale presenta un cromosoma X e un cromosoma Y, con quest'ultimo che determina il sesso maschile; una donna al contrario due cromosomi X. Il fattore causale della sindrome di Klinefelter è la presenza di almeno un cromosoma X soprannumerario, che altera i livelli ormonali specifici dei maschi legati alla fisiologia sessuale, agendo come se fosse il secondo cromosoma X femminile, in particolare riducendo i valori sierici del testosterone. Un maschio affetto da tale patologia possiede quindi una configurazione genetica XXY che presenta sia la coppia normale di cromosomi maschile XY, sia quella femminile XX.

Si ritiene che la presenza di un cromosoma X soprannumerario sia causata da un evento di non disgiunzione durante la meiosi, che può avvenire da parte sia materna, sia paterna. Non vi sono fattori protettivi per evitare che ciò accada.

Nel caso in cui il cromosoma X in più provenga da parte paterna, l'evento ha origine durante la meiosi I (gametogenesi). La non disgiunzione si verifica quando i cromosomi omologhi, in questo caso X e Y, non riescono a separarsi, come dovrebbe accadere nella spermatogenesi, producendo uno spermatozoo con due cromosomi: uno X e uno Y. La successiva fecondazione di un normale uovo femminile (X) produce una prole di tipo XXY. La disposizione del cromosoma XXY è una delle più comuni variazioni genetiche del cariotipo XY e si verifica in circa 1 su 500 maschi nati vivi.

Diversamente, se il cromosoma soprannumerario proviene da parte materna, la non disgiunzione avviene durante la meiosi II. Ciò si verifica quando i cromatidi fratelli in un cromosoma sessuale femminile, in questo caso uno dei due X, non riescono a separarsi. Di conseguenza viene a crearsi un uovo XX che, una volta fecondato con uno spermatozoo Y, genera una prole XXY. Si ritiene che la trasmissione per via materna sia più frequente di quella paterna. L'età avanzata della madre è un fattore predisponente, anche se in misura molto limitata e nettamente inferiore al peso che può avere per la sindrome di Down.

La prima descrizione di un caso di un uomo con cariotipo 47, XXY, pubblicata nel 1959, fu ad opera di Patricia Jacobs e di John Strong del Western General Hospital di Edimburgo, in Scozia. Questo cariotipo è stato trovato in un maschio di 24 anni che presentava i tipici segni della sindrome di Klinefelter.

Tutte le forme di sindrome di Klinefelter sono caratterizzate dalla presenza di almeno un cromosoma X soprannumerario in un fenotipo maschile. Vi sono però alcune varianti.

Il cariotipo 48, XXYY si verifica in 1 caso ogni 18.000-40.000 nascite maschili. Questo fenotipo non differisce molto da quello più comune (47, XXY) se non per la maggior altezza media riscontrata in età adulta. La variante 49, XXXXY è una rara polisomia che si riscontra in circa un caso ogni 85.000 bambini maschi nati. Questa condizione viene generalmente riconosciuta in età precoce per via dei gravi deficit che comporta, tra cui: marcato ritardo mentale, dismorfismi facciali (collo corto, occhi distanziati, bocca e naso larghi, strabismo e grandi orecchie), criptorchidismo, genitali ambigui e difetti scheletrici (cifosi, scoliosi, coxa valga) e cardiaci. Il primo paziente affetto da questa variante fu descritto nel 1960 e da allora al 2012 sono stati riportati in letteratura poco più di 100 casi.

In letteratura sono stati riportati anche casi molto più rari di cariotipo 48, XXXY e 48, XXYY caratterizzati da quadri fenotipici meno gravi rispetto al 49, XXXXY ma più severi rispetto al cariotipo classico: si presentano malformazioni fisiche, deficit di apprendimento e disturbi psicologici. Sono stati documentati anche dei rarissimi casi di varianti che comprendono i cariotipi: 49, XXXYY, 48, XYYY, 49, XYYYY, e 49, XXYY. Tutti comportano aspetto dismorfico e forte ritardo mentale.

I maschi con sindrome di Klinefelter possono presentare un mosaicismo nel cariotipo di forma 47, XXY/46, XY che comporta vari gradi di insufficiente spermatogenesi. Il mosaicismo 47, XXY/46, XX aggiunge al fenotipo le altre caratteristiche cliniche della sindrome, ma si riscontra molto raramente e, al 2006, solo 10 casi sono stati descritti.

Lo spettro delle manifestazioni cliniche è molto ampio: la malattia può presentarsi con un assetto testicolare di tipo fetale, deficit di androgeni, testicoli e pene piccoli. Durante l'età adulta può esserci azoospermia. I testicoli tendono ad essere piccoli a tutte le età per l'ipoplasia sia delle cellule germinali, sia delle cellule interstiziali. Infine, negli individui affetti da sindrome di Klinefelter è frequente la ginecomastia.

Diversamente da altre sindromi da polisomia del cromosoma X che presentano ritardo mentale con una prevalenza maggiore, nella sindrome di Klinefelter solo il 10% dei soggetti presenta un ritardo mentale. I problemi cognitivi sono meno pervasivi e più selettivi. Sul piano neurologico, la sindrome di Klinefelter è associata a ridotto sviluppo del linguaggio, con problemi di espressività, anomia, disartria. Sul piano comportamentale si possono riscontrare immaturità, poca sicurezza, timidezza.

L'intelligenza generale è misurata mediante il FSIQ (full scale IQ), che nei maschi Klinefelter risulta nei limiti di normalità. Se, infatti, il QI nei bambini e adolescenti affetti da Klinefelter tende a essere più basso rispetto ai gruppi di riferimento, nell'età adulta può non esserci alcuna disparità. Vi è invece spesso discrepanza tra il QI verbale e il QI di performance. Questa discrepanza è stata osservata sia nei bambini, sia negli adulti affetti.

Gli studi suggeriscono che il difetto principale nei ragazzi è verbale, e appare evidente durante il periodo scolare. A 7 anni l'individuo ha da moderati a gravi problemi con la lettura, con l'articolazione delle parole, con la scrittura, mentre i problemi riguardanti la matematica intervengono poco più tardi. Approssimativamente il 50-75% dei ragazzi con Klinefelter dimostra una certa difficoltà d'apprendimento e di questi il 60-86% richiede una speciale educazione.

Gli adolescenti affetti mostrano una ridotta fiducia in loro stessi, sono riservati, hanno difficoltà a contenere l'impulsività e ad accettare le regole. Questi sintomi hanno implicazioni a lungo termine sulla socialità e sulle attività scolastiche e possono persistere nell'età adulta. Il maladattamento però non significa un disadattamento. L'impegno nella scuola aiuta spesso il giovane a superare questi problemi comportamentali.

Altre possibili caratteristiche somatiche sono una ridotta circonferenza cranica, scarsi peli sul corpo, spalle strette e fianchi larghi, scarsa muscolatura. Sintomi addizionali includono l'aumentato rischio di osteoporosi, disordini autoimmuni della tiroide e diabete mellito di tipo 2. Alcuni studi hanno associato la sindrome a un'altezza leggermente maggiore della media e a una predisposizione al sovrappeso.

I pazienti affetti da sindrome di Klinefelter vanno incontro a particolari alterazioni ormonali. I valori sierici dell'ormone follicolo-stimolante, dell'ormone luteinizzante, dell'ormone antimulleriano e dell'inibina B risultano normali nell'età prepuberale, mentre diventano anomali col passare del tempo. Uno studio condotto su individui adulti affetti dalla sindrome, ha rilevato livelli di testosterone bassi nel 45% dei casi e il 43,6% dei pazienti accusava disfunzioni sessuali.

La probabilità di sviluppare tumori è peculiare, in quanto alcune malattie sono strettamente correlate, come i tumori primitivi a cellule germinali del mediastino e il cancro della mammella, mentre per altre la sindrome pare essere un fattore di protezione, come nel caso del cancro della prostata. Utilizzando come parametro statistico l'eccesso di rischio assoluto (AER, absolute excess risk) per 100.000 soggetti l'anno, risulta aumentata la mortalità per cancro ai polmoni (AER +23,7), linfomi non-Hodgkin (AER +12,1) e tumore alla mammella maschile (AER +9,3).

L'assetto 48, XXXY è associato a collo corto, pieghe epicantiche, clinodattilia, sinostosi radio-ulnare e ritardo mentale di grado da moderato a severo. Associata al cariotipo 49, XXXXY si riscontra un'aumentata incidenza di anomalie cardiache congenite, in particolar modo la pervietà del dotto arterioso di Botallo. Il ritardo mentale è spesso grave. Le anomalie scheletriche includono sinostosi radio-ulnare, ginocchio valgo, petto escavato e clinodattilia.

In circa il 3,1% di maschi azoospermici viene riscontrato il cariotipo 47, XXY. La maggior parte dei maschi affetti è azoospermica e l'esecuzione di una biopsia testicolare può rivelare un'assenza di cellule della linea germinale, ipertrofia delle cellule di Leydig e una marcata fibrosi dei tubuli seminiferi. Inoltre si ricorda che la terapia androgenica, usata nel trattamento della sindrome di Klinefelter, influenza negativamente la fertilità.

Sono state descritte gravidanze da concepimento naturale con partner affetti da sindrome di Klinefelter e ciò è più frequente nei casi di mosaicismo. Nei casi di spermatogenesi residua presente, le tecniche di fecondazione assistita possono dare loro la possibilità di avere figli propri, ma poiché la tecnica bioptica di estrazione degli spermatozoi (testicular sperm extraction o TESE) è invasiva, occorre sempre valutare prima la presenza di alcuni indicatori che suggeriscono la possibile presenza di una residua spermatogenesi. Il riscontro di spermatogoni e spermatozoi è più frequente nel giovane, per esempio, perché il numero di gameti diminuisce rapidamente con l'età, ma la somministrazione di inibitori dell'aromatasi e di gonadotropina corionica umana, per stimolare la produzione endogena testicolare di testosterone, fa aumentare la conta spermatica. Le frazioni di spermatozoi così ottenute dimostrano la presenza di gameti anormali, non euploidi, dal 7 al 20% (nel maschio 46, XY tale quota è inferiore all'1%).

Alla valutazione anatomopatologica i testicoli appaiono di dimensioni ridotte ed i tubuli seminiferi sono fibrotici e privi di spermatozoi. Talvolta, tuttavia, e soprattutto nei casi di mosaicismo, è possibile osservare la presenza di alcune cellule germinali.

Sin da prima della pubertà i soggetti Klinefelter possono presentare testicoli di piccole dimensioni (atrofia testicolare) e di consistenza aumentata. Tuttavia la maggior parte dei segni e dei sintomi si manifestano a partire dalla pubertà.
Fra questi ricordiamo: ginecomastia, insufficiente virilizzazione, scarsità dell’apparato pilifero, pene piccolo, scarso sviluppo muscolare e distribuzione dell’adipe di tipo femminile (adiposità ginoide). I soggetti Klinefelter, inoltre, presentano solitamente alta statura ed alto rapporto arti/tronco (habitus eunucoide).
Talvolta, inoltre, possono esser presenti alterazioni ossee (iperostosi frontale, piede piatto), alterazioni cutanee, prolasso mitralico, vene varicose, intolleranza al glucosio o franco diabete mellito.
In questi pazienti, infine, vi è un’aumentata incidenza di alcune patologie tumorali quali: carcinoma mammario (in caso di ginecomastia), leucemia linfatica acuta e neoplasie delle cellule germinali.

La diagnosi è innanzitutto clinica. La presenza dei segni sopracitati, è sempre confermata dal riscontro di livelli elevati di gonadotropine, in particolare dell’FSH. Si osservano, inoltre, aumentata responsività al GnRH, livelli di testosterone bassi o ai limiti bassi di norma ed aumento degli estrogeni.
La diagnosi è confermata definitivamente dal cariotipo (mappa cromosomica).

La terapia è di tipo sostitutivo, ovvero si somministra il testosterone di cui questi soggetti sono privi. La terapia va iniziata in età puberale con testosterone enantato a basso dosaggio (50-100 mg al mese intramuscolo) per non indurre una virilizzazione troppo rapida ed impedire una saldatura ossea precoce. Successivamente il dosaggio va aumentato gradualmente fino alla dose media di 250 mg intramuscolo ogni 3-4 settimane e va adeguato in base alla risposta clinica del paziente.

È auspicabile che i maschi XXY comincino il trattamento del testosterone all'inizio della pubertà. I maschi XXY, diagnosticati nell'età adulta, possono lo stesso trarre benefici dalla somministrazione dell'ormone. Una cura a base d'iniezioni di testosterone aumenta la resistenza ed il volume dei muscoli, e favorisce l'incremento della produzione pilifera sul corpo e sul viso (barba).

Alla cura a base di testosterone corrisponde, spesso, un miglioramento dal punto di vista psicologico. Cominciano a sviluppare un aspetto più maschile ed il senso d'autostima tende ad aumentare. Molti diventano più energici e smettono d'avere cambiamenti repentini d'umore. Quello che ancora non è chiaro è se questi cambiamenti psicologici sono il risultato diretto del trattamento del testosterone o sono una conseguenza del riconoscimento delle proprie qualità di maschio, cui consegue l'aumentato senso d'autostima.

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